Саркоидоз на лице. Саркоидоз кожи

Саркоидоз как заболевание, имеющее множество проявлений, является одним из «величайших имитаторов» в медицине. Для его выявления пока не разработано надежной методики, и диагностика основывается на клинической настороженности врача, анализе дополнительных методов исследования и исключении прочих заболеваний. В случае кожных поражений при саркоидозе помочь может биопсия измененных ее участков, но и в данном случае не всегда гистологическая картина является типичной — гранулемы из эпителиоидных клеток без казеоза. Ввиду частого наличия легочных проявлений саркоидоза за медицинской помощью пациенты обращаются обычно к пульмонологам. Но каждый врач, ведущий страдающих саркоидозом больных, должен иметь в виду, что заболевание это поражает многие органы и системы. При этом наличие кожных проявлений, оставляя в стороне эстетику, в значительной мере является прогностическим фактором, а распознать их природу нередко не под силу даже дерматологам. В данном обзоре рассматриваются симптомы, диагностические процедуры, гистологические особенности и терапевтические стратегии при саркоидозе кожи.

Саркоидоз — это мультисистемное заболевание невыясненной этиологии, характеризующееся образованием неказеозных эпителиоидноклеточных гранулем в различных органах и тканях. Заболевание это встречается во всем мире, в любом возрасте, у лиц обоих полов и любой расы. Пик заболеваемости припадает на вторую-третью декаду жизни, кроме того у женщин наблюдается дополнительный рост заболеваемости между четвертой и шестой декадами жизни [1]. Заболеваемость имеет географические и расовые особенности. Так заболеваемость саркоидозом среди светлокожего населения США составляет 10-14 случаев на 100 000 человек [2,3], среди афроамериканцев — 36-64 [2,3]. В Европе эта цифра составляет 40 случаев на 100 000 населения, при этом в странах Северной Европы заболеваемость саркоидозом выше таковой в странах южной части континента [3-5]. Предполагается, что саркоидоз редко встречается в странах Восточной Азии, но в Индии заболеваемость составляет 61-150 случаев на 100 000 населения [6,7]. Заболеваемость саркоидозом в Африке на сегодняшний день не может быть точно оценена ввиду отсутствия статистических данных. Однако, если основываться на данных из Южной Африки, заболеваемость среди темнокожего населения континента можно считать довольно высокой [8,9].

Кожный саркоидоз

Название болезни происходит от греческого слова sarkodes, означающего «мясистый». Впервые термин саркоидоз был употреблен в 1899 году норвежским дерматологом Цезарем Бекем (Caesar Boeck) для описания напоминавших саркому кожных изменений [10]. Опубликованные на сегодняшний день данные [11-13] говорят о том, что у больных саркоидозом кожные проявления встречаются в 20%-35% случаев, однако большинство проведенных на данную исследований были выполнены в условиях дерматологических клиник, поэтому реальные цифры могут быть более низкими. Авторы статьи, основываясь на личном опыте оценивают встречаемость кожных проявлений при саркоидозе в 20%. Часто они развиваются вместе с системной манифестацией заболевания, давая таким образом возможность установить верный диагноз на раннем этапе [11-14]. При этом кожные проявления саркоидоза так разнообразны, что порой могут озадачивать даже самого опытного клинициста.

Элементы сыпи обычно классифицируются как специфические (при наличии в образце ткани типичной гранулематозной инфильтрации) и неспецифические. Первые включают в себя пятна, папулы, бляшки, узлы, инфильтрированные рубцы, подкожные элементы и lupus pernio (LP), при этом чаще всего можно наблюдать макулопапулезные и нодулярные изменения [12-16]. Очаги, как правило, не отличается по цвету от нормальной кожи и являются асимптоматичными. Что касается неспецифических элементов, то за исключением узловатой эритемы они встречаются редко. Сюда относятся кальцификация, мультиформная эритема, пруриго, ногти в форме часовых стекол, синдрома Свита (острый фебрильный нейтрофильный дерматоз).

Узловатая эритема

Узловатая эритема является наиболее часто встречающимся неспецифическим кожным симптомом саркоидоза. Согласно литературным данным, до 25% пациентов с саркоидозом имеют на коже узловатые эритемы [17]. Очаг поражения представляет собой нечетко отграниченные эритематозные подкожные узлы на разгибательной поверхности голеней [18] (см. рис. 1). При гистологическом исследовании центр гранулематозного воспаления находится в перегородках, разделяющих жировые дольки (септальный панникулит), в то время как при специфических поражениях центр гранулематозного воспаления находится в самих дольках (лобулярный панникулит). Ассоциированная с саркоидозом узловатая эритема может сочетаться с артритом, отеками (в частности, голеней), субфебрилитетом. Однако те же симптомы могут наблюдаться, например, и при беременности, побочных эффектах лекарственных средств, иных системных заболеваниях (см. табл. 1), а в половине всех случаев такая симптоматика идиопатична. Узловатая эритема, как правило, разрешается самостоятельно в течение 1-3 недель, но может рецидивировать. В одном исследовании у 251 пациента с ассоциированной с саркоидозом узловатой эритемой в течение двух лет в более чем 85% случаев наступило полное разрешение кожного проявления [19]. Обычно, очаги узловатой эритемы не подвергают биопсии. Она имеет смысл только в тех редких случаях, когда клинически невозможно установить, является сыпь узловатой эритемой или чем-либо иным [20].

Сочетание узловатой эритемы с билатеральным увеличением лимфатических узлов средостения, а, обычно, еще и с полиартралгиями или артритом, является острой формой системного саркоидоза, носящего название синдром Лёфгрена. Чаще он встречается у молодых скандинавок, ирландок и пуэрториканок [20,21]. Как и в случае ассоциированной с саркоидозом узловатой эритемы, синдром Лёфгрена имеет благоприятный прогноз с достаточно быстрым самостоятельным разрешением [19,22,23].

Рис. 1. Узловатая эритема при саркоидозе.

Макулопапулезная сыпь

Элементы макулопапулезной сыпи — это плотные, несколько инфильтрированные, от телесного до фиолетового цвета папулы размером до 10 мм [18]. При данной сыпи четко отграниченные маленькие пятна приподнимаются над поверхностью кожи, и в любой момент на ней присутствуют элементы несколько различного размера. Высыпания появляются внезапно, чаще на лице с тенденцией к поражению кожи вокруг рта и кожи век, но могут также поражать шею, корпус и конечности. Зуд при макулопапулезной сыпи присутствует редко. Несмотря на то, что прогноз в целом благоприятный, до половины случаев имеют радиографические симптомы саркоидоза при исследовании органов грудной клетки [11]. Вместе с макулопапулезной сыпью при саркоидозе часто можно наблюдать увеличение средостенных и периферических лимфоузлов, увеит, увеличение околоушных желез [14].

Папулезная сыпь

Папулезная сыпь состоит из папул размером от 1 до 5 (до 10) мм, с гладкой поверхностью, красно коричневого цвета (реже — фиолетовые, желтоватые, коричневые или полупрозрачные). Обычно появляется на лице, но может поражать любую часть тела [12]. Сыпь может быть скупой, но чаще папулы множественные, разрозненные, но могут сливаться в бляшки [18]. Также папулы могут инволюционировать до нечетких пятен [24]. Эту сыпь тяжело дифференцировать с розовыми угрями и прочими распространенными дерматозами [25] (см. табл. 2). Папулы телесного цвета похожи на таковые при трихоэпителиомах, ангиофибромах, сирингомах и ксантелазмах [26] (см. рис. 2). Опубликован отчет о нескольких случаях, когда папулы внешне походили на мишенеподобную, сходную с мультиформной эритемой, сыпь [27]. папулезная сыпь в области волосистой части головы и век чаще ассоциирована с наличием тяжелого системного саркоидоза [26]. Лихеноидный саркоидоз является вариантом папулезной формы болезни, при которой чаще на конечностях и дорсальной поверхности кистей рук появляются плоские розоватые или телесного цвета элементы сыпи [28]. Эта сыпь напоминает красный плоский лишай, но при гистологическом исследовании обнаруживаются характерные кожные неказеозные гранулемы.

Рис. 2. Папулезная ксантелазма.

Дискоидная сыпь

Дискоидная сыпь состоит из одного или многих овальных элементов с гладкой поверхностью. Цвет их может варьировать от красно-коричневого до телесного; размер, как правило, менее 1 см, расположение симметричное. Данная сыпь имеет тенденцию к поражению лица, спины, ягодиц и конечностей (см. рис. 3-5). Когда центральная часть элемента сыпи обесцвечивается, он становится похожим на таковой при аннулярной сыпи [26] (см. табл. 2, рис. 6). В некоторых случаях сыпь поражает открытые участки кожи (фотозависимый саркоидоз) (см. рис. 4) [29]. При лимфангическом саркоидозе на поверхности пятен и/или узлов развиваются множественные телеангиэктазии.

Рис. 3. Неправильной формы эритематозная бляшка при саркоидозе.

Рис. 4. Саркоидозные бляшки на открытых участках кожи.

Рис. 5. Напоминающие псориаз лихеноидные гиперкератотические бляшки на коленях.

Рис. 6. Кольцевая саркоидозная бляшка в волосистой части головы.

Lupus Pernio

Lupus Pernio – один из немногих характеристичных для саркоидоза поражений кожи — это специфический вид папулонодуллярной сыпи, состоящей из плотных фиолетовых папул, узлов и бляшек, преимущественно располагающихся на лице и особенно в области обода носа (см. рис. 7) . В некоторых случаях поражаются иные части тела, например, ладони и стопы. Элементы сыпи могут становится твердыми и фиброзировать (см. рис. 8). Даже при мягком течении саркоидоза Lupus Pernio может сочетаться с гранулематозным воспалением в верхних дыхательных путях, потенциально угрожая их обструкцией [30]. Вообще при саркоидозном поражении обода носа поражение легких и верхних дыхательных путей встречается примерно в 75% и 50% случаев соответственно [30, 31]. При этом авторы статьи видели случаи Lupus Pernio без развития легочных и иных системных проявлений. Под очагами пораженной кожи, особенно на кистях и стопах, нередко встречаются литические и кистозные изменения костной ткани [26].

Рис. 7. Lupus Pernio со значительным поражением носа и век.

Рис. 8. Обезображивающая фиброзирующая узловая Lupus Pernio.

Атрофический саркоидоз

Атрофический саркоидоз встречается редко, и диагностика его является непростой задачей. Элементы сыпи с атрофией эпидермиса могут характеризоваться различной степенью центральной гипопигментации, наличием телеангиэктазий, напоминая сыпь при дискоидной красной волчанке [18] (см. рис. 9). Вследствие атрофии кожи папулы может развиваться как бы вдавление бляшек (см. рис. 10).

Рис. 9. Кольцевой саркоидоз.

Рис. 10. Атрофический саркоидоз спины, напоминающий ограниченную склеродермию.

Язвенный саркоидоз

Язвенный саркоидоз является результатом нарушения целостности кожных покровов, часто травматического характера, в местах расположения атрофических бляшек [33] (см. рис. 11). В исследовании [34] язвенно-атрофические поражения передней поверхности голени развились у 7 из 147 (0.5%) пациентов с кожным саркоидозом. Примерно две трети случаев язвенного саркоидоза развивается у женщин, при этом 60% - у афроамериканцев [33]. Чаще всего данная форма заболевания выступает в ансамбле с иными кожными проявлениями и заболеваниями внутренних органов. Изъязвления при саркоидозе могут появиться на слизистых оболочках рта - в таком случае единичные поражения требует дифференциальной диагностики со злокачественными новообразованиями, а множественные с герпетическим поражением и афтозным стоматитом [35].

Рис. 11. Эродированные трофические бляшки и саркоидные язвы с гранулематозными краями.

Верруциформный саркоидоз

Сыпь при верруциформном саркоидозе состоит из хорошо отграниченных узловатых гиперкератозных бляшек или дискретных папилломатозных папул телесного цвета [36]. Дифференцировать его приходится с бородавками, узловатым пруриго, гипертрофическим красным плоским лишаем. Обычно сыпь располагается на нижних конечностях и сочетается с выраженным саркоидозом легких [36]

Гипопигментированный саркоидоз

Гипопигментированный саркоидоз наблюдается практически исключительно на темной коже. Элементы сыпи являются более бледными, чем окружающая их кожа и могут быть хорошо отграниченными округлой или овальной формы или слегка приподнятыми над ее поверхностью [37] (см. рис. 12). В центре очага поражения нередко находятся эритематозные или телесного цвета папулы, образуя картину типа «жаренное яйцо». Этиопатогенез образования данного редкого варианта саркоидоза до сих пор не установлен, но, предположительно, воспаление нарушает функционирование меланоцитов. В некоторых случаях очаги обесцвечиваются на этапе разрешения. Витилиго, окружающее гранулемы, а также посреди нормальной кожи — также документированный вариант саркоидоза [38].

Рис. 12. Гипопигментированные саркоидозные пятна на передней поверхности ног.

Ихтиозиформный саркоидоз

Ихтиозиформный саркоидоз является редкой формой заболевания и характеризуется наличием нерегулярных многоугольных сухих от белого до грязно-серого и коричневого цвета чешуек, напоминающих рыбьи, размером от 0.1 до 1 см. Сыпь является более выраженной на нижних конечностях [39] (см. рис. 13). У трех четвертых всех пациентов системный саркоидоз предшествует или появляется вместе с ихтиозиформным [39]. Гистологически ихтиозиформный саркоидоз отличается от обыкновенного ихтиоза, являющегося генетически обусловленным заболеванием, наличием неказеозных гранулем. Практически у всех пациентов имеются или вскоре развиваются заболевания внутренних органов [26].

Рис. 13. Ихтиозиформный саркоидоз с характерными полигональными чешуйками на передней поверхности ног.

Эритродермический саркоидоз

Эритродермический саркоидоз вызывает диффузную эритему кожи, вовлекающую не менее 90% ее поверхности [40]. Он может сопровождаться лихорадкой, потерей массы тела, артралгиями, увеитом и диспноэ [41]. Хотя эта форма саркоидоза клинически не отличается от прочих эритродермий, при диаскопии обнаруживается симптом яблочного желе (при нажатии на элемент сыпи стеклянной пластинкой, он вместо того, чтобы поблекнуть, может принять цвет яблочного желе), а при гистологическом исследовании кожи обнаруживаются множественные мелкие неказеозные эпителиоидноклеточные гранулемы с разреженным ободком из лимфоцитов и иногда эозинофилов.

Подкожная сыпь

Подкожная сыпь, или саркоидоз Дарье-Русси (Darier-Roussy), бывает представлена одним или несколькими (редко до 100) телесного цвета глубоко расположенными узлами размером от 0.5 до 2 см (см. рис. 14). В любой момент течения болезни они могут образовывать скопления. Чаще всего поражаются верхние конечности. На предплечьях элементы сыпи имеют тенденцию к образованию прямолинейных полос. В области нижних конечностей болезнь может быть спутана с узловатой эритемой и другими видами панникулитов, в отличие от которых подкожная сыпь при саркоидозе безболезненна или только немного болезненна при пальпации. В то же время подкожная сыпь и узловатая эритема могут развиться одновременно [42]. Ранее считалось, что подкожная сыпь развивается у 1.4%-6% пациентов с саркоидозом [43,44], однако в исследовании [45] у 10 из 85 (11.8%) пациентов с саркоидозом были обнаружены подкожные гранулемы, что наталкивает на мысль о гиподиагностике данного состояния. Согласно ретроспективному анализу [43] данных 54 пациентов подкожная сыпь при саркоидозе чаще развивается у женщин, пик заболеваемости приходится на четвертую декаду жизни, у пациентов существуют предрасположенность к аутоиммунным заболеваниям. Связь подкожного саркоидоза и аутоиммунных заболеваний остается спорной [43,44]. В исследовании [46] был показан более высокий риск развития системного саркоидоза у пациентов с узловой формой заболевания, однако в меньшем исследовании [44] эти данные не подтвердились.

Рис. 14. Саркоидозные подкожные гранулемы.

Саркоидоз рубцов

Саркоидоз рубцов развивается в тех случаях, когда саркоидозные гранулемы инфильтрируют ранее существовавшую рубцовую ткань. Хотя обычно саркоидоз рубцов течет бессимптомно, толщина рубца может увеличиваться, а сам он становиться эритематозным или фиолетовым. Имеется много донесений [47] о развитии саркоидоза в области татуировок (см. рис. 15) и рубцов после венепункций, инфекционных заболеваний, пирсинга [48], бритвенных порезов [49]. Диагноз саркоидоза рубцов часто не устанавливается, а изменения расцениваются как гипертрофия рубцовой ткани, которая, так же, как и саркоидоз, отвечает на назначение местных кортикостероидов (см. рис. 16). Таким образом, саркоидоз должен быть заподозрен и гистологически исключен в каждом случае необъяснимого увеличения или изменения цвета неактивного рубца. Несмотря на отсутствие крупных исследований, похоже, что этот вариант заболевания реже ассоциируется с системными проявлениями [47-50].

Рис. 15. Возвышающиеся над поверхностью кожи саркоидозные гранулемы инфильтрируют татуировку.

Алопеция

Алопеция является редким проявлением кожного саркоидоза. Часто первыми симптомами являются красного или телесного цвета пятно или бляшка с рубцовой алопецией, часто неотличимая от хронической дискоидной красной волчанки (см. рис. 9), плоского лишая и склеродермии. Поверхность очага может быть чешуйчатой или гладкой. Со временем очаг облысения распространяется на значительную часть волосистой части головы, а кожа становится блестящей и атрофичной [51]. Локальная деструкция и рубцовое замещение волосяных фолликулов при саркоидозе может приводить к постоянной потере волос, напоминающей псевдопеладу Брока (Brocq) — специфическую необратимую рубцовую алопецию [52].

Рис. 16. Эродированные гранулематозные саркоилозные бляшки, окруженные безрубцовым очагом облысения.

Саркоидоз ногтей

Саркоидоз пальцев встречается редко, но может быть представлен нодулярными папулами, изъязвленными подкожными узлами, болью в пальцах без изменений в мягких тканях, дактилитом. Изменения ногтей при саркоидозе изменчивы [53]. Дактилит развивается в 0.2% случаев саркоидоза (обычно в сочетании с Lupus Pernio); в этом случае наблюдаются билатеральные веретенообразные, в форме колбасок или барабанных палочек отеки пальцев [45]. Костные эрозии дистальных фаланг пальцев могут быть обнаружены при помощи радиологических методов исследования.

Диагноз

Диагноз кожного саркоидоза устанавливается на основании клинических данных, подтвержденных гистологически (неказеозные гранулемы), возможно, радиологически и при помощи лабораторных исследований, после исключения иных возможных этиологических факторов [54]. Для проведения гистологического исследования бывает достаточно материала, полученного при трепанобиопсии или клиновидной инцизионной биопсии. С целью исключения инфекционной природы гранулем может потребоваться выполнение бактериологического исследования образца биопсии [16,17]. У всех пациентов следует исключить наличие туберкулеза путем выполнения кожных тестов и рентгенографии органов грудной клетки [55].

Системный саркоидоз в конечном счете разовьется у большинства пациентов с кожной его формой. В исследовании [14] у всех пациентов с кожным саркоидозом в течение трех лет развился саркоидоз внутренних органов. Следовательно, всех пациентов с кожным саркоидозом следует регулярно контролировать на предмет развития у них системного заболевания. Серологические маркеры, такие как ангиотензин-превращающий фермент (АПФ), неоптерин, рецептор интерлейкина-2, кальций мочи, могут быть ценными дополнительными индикаторами активности заболевания. При этом следует помнить, что они могут быть в норме при кожной форме саркоидоза без поражения прочих органов.

АПФ повышается у 40%-80% пациентов с саркоидозом [56]. Уровень АПФ, превышающий верхнюю границу нормы на 50%, является сильным, хотя и неспецифическим (также повышается при остеоартритах, сахарном диабете, лепре, хроническом бериллиозе), указанием на наличие у пациента саркоидоза. Следует иметь в виду, что до половины всех случаев повышения АПФ связана с мутацией гена АПФ, особенно в области интрона 16 [57]. Для контроля течения кожной формы саркоидоза лучше анализировать визуальные признаки, чем уровень АПФ.

У двух третей пациентов с саркоидозом повышаются уровень сывороточного лизоцима, но этот маркер в данном случае является еще менее специфическим, чем АПФ сыворотки.

Такие находки, как лейкопения, анемия, эозинофилия, гиперкальциемия, при кожной форме саркоидоза без вовлечения внутренних органов обнаруживаются редко.

Наличие неказеозных гранулем в биопсии кожи в сочетании с клиническими или радиологическими признаками саркоидоза подтверждает диагноз. В случае обнаружения в биопсии неспецифических изменений для подтверждения диагноза следует выполнить биопсию внекожного (внутреннего органа) очага поражения.

Гистопатологический спектр

В типичном случае изменения при кожной форме саркоидоза состоят из агрегатов эпителиоидных гистиоцитов, окруженных CD4+ и CD8+ T-лимфоцитами, гигантскими клетками, зрелыми макрофагами. Иные клетки воспаления либо отсутствуют, либо присутствуют в малом количестве. Такая структура называется обнаженной или саркоидной неказеозной гранулемой [58]. Практически все саркоидные гранулемы развиваются в коже и исключительно редко — в подкожной ткани [59] В некоторых случаях были описаны прочие патоморфологические изменения, нехарактерные для саркоидоза, однако сочетающие со специфической клинической картиной.

Четкой корреляции между гистологическими признаками и клинически выраженным саркоидозом на сегодняшний день выявлено не было [15]. Примечательно, что у 22%-77% пациентов в биопсии кожных очагов при саркоидозе обнаруживается двулучепреломляющий чужеродный материал [59-61], что может указывать на то, что заболевание и формирование гранулем вызывается каким-то внешним фактором [60]. Таким образом, при наличии чужеродных телец в сочетание с нехарактерными гистологическими изменениями и клинической картиной не следует исключать саркоидоз как их причину [15,58].

Лечение

Важно: доказательная база большинства терапевтических режимов при кожном саркоидозе (резюмированы в табл. 3) основывается на небольших не контролированных сериях случаев — на сегодняшний день было проведено лишь несколько двойных слепых плацебо-контролированных исследований. Пероральные глюкокортикоиды остаются «золотым стандартом» лечения тяжелого и обезображивающего кожного саркоидоза [62-66]. Они быстро купируют симптомы кожного саркоидоза, но редко позволяют добиться стабильной ремиссии, а их побочные эффекты могут удерживать от назначения длительной терапии [62]. В таком случае возможно отменить системную кортикостероидотерапию с одновременным назначением иммуносупрессора нестероидной природы или местного кортикостероидного препарата. Введение триамхинолона в очаг поражения и активные местные кортикостероиды могут быть эффективным решением в случае, при небольшом количестве очагов кожного саркоидоза [66]. Длительной ремиссии кожного туберкулеза удавалось добиться при применении местных кортикостероидов I класса per se [62] или под гидроколлоидной давящей повязкой [63].

Достаточно безопасной, даже при длительном применении, группой препаратов для лечения саркоидоза являются производные тетрациклина. Они могут назначаться в сочетании с местными кортикостероидами [67,68]. Наиболее изученным в этом смысле препаратом из группы тетрациклинов (хотя и в данном случае речь идет об открытых нерандомизированных исследованиях) является миноциклин — при его применении в ремиссию могут входить до двух третей пациентов [68].

Антималярийные средства в руках опытных клиницистов также являются препаратами первой линии [62, 66]. Проведен ряд исследований, демонстрирующих их эффективность при лечении хронических кожных форм саркоидоза [69-71], однако нет больших рандомизированных плацебо-контролированных. Основным эффектом применения антималярийных средств при саркоидозе является подавление образования новых очагов [69], но при отмене лечения нередко развивается рецидив заболевания.

При лечении резистентных к стероидным препаратам саркоидозных язв в качестве препарата выбора можно назвать метотрексат [72,73], хотя и в данном случае научные данные о его эффективности и безопасности включают в себя только открытые исследования. В некоторых случаях эффект применения метотрексата развивается лишь через несколько месяцев, что, учитывая риск развития лекарственно-индуцированного пневмонита, ограничивает его использование у пациентов с легочной формой саркоидоза [74]. Как и в случае с антималярийными препаратами, при отмене метотрексата нередко развиваются рецидивы заболевания [62,75].

Ингибиторы фактора некроза опухоли (TNF)- являются многообещающей группой препаратов в арсенале борьбы с саркоидозом. Первый ингибитор TNF-, талидомид, оказался эффективным в лечении саркоидоза, но его тератогенность и высокий риск развития нейропатий (до половины всех пациентов) ограничивает возможность его применения [76,77]. Показано, что случаи рефрактерного к лечению саркоидоза кожи и внутренних органов отвечают на лечение инфликсимабом [78,79]. В исследовании [80] при лечении пациентов с Lupus Pernio включающие инфликсимаб режимы лечения были более эффективными, чем остальные. Обнадеживающие результаты при лечении кожного и системного саркоидоза получены для этанерцепта [81,82] и адалимумаба [83].

Согласно опыту авторов статьи, в большинстве случаев кожного саркоидоза эффективной является следующая схема лечения: введение кортикостероидов в кожный очаг и/или гидроксихлорохин, затем — метотрексат или производное тетрациклина (в резистентных случаях). Неудача лечения при применении подобной схемы заставляет рассматривать варианты более агрессивной терапии — особенно при Lupus Pernio.

Заключение и возможные перспективы

Знание спектра признаков кожного саркоидоза позволяет осуществлять раннюю диагностику и лечение заболевания. Риск вовлечения в болезнетворный процесс внутренних органов при кожном саркоидозе еще предстоит установить, поскольку имеющиеся научные данные опираются на ретроспективных исследованиях, в которых пациенты с исключительно кожной формой саркоидоза исключались из анализа. То есть, необходимо проведение проспективных исследований, включающих пациентов с исключительно кожным саркоидозом. Самое крупное проспективное исследование [14] включало 37 пациентов с гистологически подтвержденным кожным саркоидозом. Кожные очаги первично были обнаружены у 27 пациентов (73%), у 8 (30%) из них на момент диагностики не было поражения внутренних органов. У всех восьми в течение периода наблюдения (от 6 мес. до 3 лет) развилось системное заболевание.

В общем, роль специфического этиологического агента в развитии саркоидоза остается неясной. Хотя, наблюдаемая генетическая предиспозиция (в семьях, у монозиготных близнецов, вариации распространенности и симптоматики среди различных этнических групп, генетическая ассоциация, включая HLA-комплекс [84]) к развитию заболевания позволяет предположить существование агентов, включая патогены и содержащиеся в окружающей среде соединения, провоцирующих развитие болезни. Возможно, вдыхаемые антигены могут вызывать преимущественно поражение дыхательной системы, с незначительным вовлечением в процесс иных органов и систем. Такая теория могла бы объяснить развитие саркоидозоподобных изменений в легких спасателей, работавших на развалинах Всемирного торгового центра и вдыхавших разнородные пылевые частички [85]. Возможно, с улучшением технологических возможностей, медицина научится выявлять подобные агенты, но это — вопрос будущего. На сегодняшний день с уверенностью можно сказать одно: саркоидоз остается крепким орешком даже для опытных врачей и представляет собой благодатную ниву для исследований.

Таблица 1. Этиология дискоидной сыпи.

Группа Фактор Бактериальные инфекции Mycobacterium tuberculosis, Yersinia enterocolitica, Mycoplasma pneumoniae, Mycobacterium leprae (различные типы), Streptococcus, Salmonella, Campylobacter Грибковые инфекции Кокцидиомикоз, бластомикоз, гистоплазмоз Лекарственные средства Сульфониламиды, сульфонилмочевина, пероральные контрацептивы, препараты золота Системные заболевания Саркоидоз, синдром Лефгрена, воспалительные заболевания кишечника, болезнь Бехчета, неходжкинские лимфомы, лимфома Ходжкина, острый миелолейкоз Прочее Беременность

Таблица 2. Частые кожные проявления саркоидоза и заболевания со сходными симптомами.

Проявление Заболевания, с которым часто путают саркоидоз Папулы Гранулематозная розацеа, доброкачественные опухоли придатков кожи, ксантелазма, ксантомы. Бляшки Псориаз, ограниченная склеродермия (морфеа), красный плоский лишай, дискоидная красная волчанка, кольцевидная гранулема, кожная Т-клеточная лимфома (стадия бляшек), саркома Капоши, вторичный сифилис, индуративная эритема Базина. Узелки Лимфома, кожный лейкоз, узловая кожная Т-клеточная лимфома, узловые новообразования, подкожная кольцевидная гранулема, гранулема вокруг инородного тела. Алопеция Дискоидная красная волчанка, плоский лишай, псевдопелада, морфеа Lupus Pernio Дискоидная красная волчанка, рубцы, узловые розовые угри, обыкновенная волчанка, псевдолимфома. Язвы Сосудистая недостаточность, васкулит, липоидный некробиоз. Кольцевая сыпь Кольцевидная гранулема, обыкновенная волчанка, лепра, лейшманиаз, красная волчанка.

Таблица 3. Лечение кожного саркоидоза.

Лек. средство Механизм действия Обычные дозы Показания Главные побочные эффекты Лит. Преднизолон Подавляет провоспалительные цитокины и хемокины, участвующие в клеточно-опосредованном иммунном ответе и формировании гранулем. 0.5–1 мг/кг/день; постепенно уменьшать дозу до минимальной возможной (обычно 10–15 мг/день) и перейти на схему приема раз в два дня. Обезображивающие, хронические, обширные или рефрактерные кожные поражения, особенно — рефрактерные Lupus Pernio или язвенные изменения. Артериальная гипертензия, сахарный диабет, ятрогенный синдром Кушинга, набор веса, суппрессия надпочечников, остеопороз, катаракта, асептический сосудистый некроз, психоз, акне-фолликулит, стрии 33, 62–66 Триамхинолон внутриочагово Как выше. 5–10 мг/мл каждые 4 недели. Занимающие ограниченную поверхность или дискретные папулы, бляшки, узелки. Атрофия, гипопигментация 65 Клобетазол или галобетазола пропионат и прочие высокоактивные местные кортикостероиды Как выше. 0.05% мазь местно два раза в неделю или под давящей повязкой два раза в неделю. Занимающие ограниченную поверхность или дискретные папулы, бляшки. Атрофия, стрии, телеангиэктазии, акне-фолликулит, пурпура. Наобласти тонкой кожи можно наносить менее активные кортикостероиды, например, мометазон. 63, 64 Хлорохин Подавляет презентацию антигена дендритными клетками. 250 мг 2 раза в день - 14 дней, затем 250 мг/день. Любые поражения, особенно эффективен при Lupus Pernio. Ретинопатия, тошнота, рвота, диарея, гепатонекроз (у пациентов с поздней кожной порфирией) 66, 69, 70 Гидроксихлорохин* Как выше. 200 мг 2 раза в день (> 6.5 мг/кг/день) на протяжении 6 мес. Как выше. Как выше, но меньшая токсичность для роговицы, хрусталика и век, не вызывает почечную недостаточность, а риск ретинопатии существенно снижается при применении доз < 6.5 мг/кг/день. 66, 71 Метотрексат Неясен. Ингибирует синтез белков, ДНК и РНК. Подавляет пролиферацию лимфоцитов и активность покидающих сосудистое русло макрофагов. 7.5–20 мг в неделю перорально, подкожно или внутримышечно. Поддерживающая доза может назначаться раз в две недели. Рефракторные кожные поражения, особенно язвенные. Фиброз печени и легких, нейтропения, панцитопения, иммуносуппрессия, пневмонит. Назначение фолиевой кислоты может снижать токсичность. 62, 72–75 Инфликсимаб Химерное моноклональное антитело анти-TNF-, ингибитор растворимого и трансмембранного TNF- и экспрессии итерферона- 3–10 мг/кг в 0, 2 и 6 неделю, затем 5 мг/кг каждые 8–10 недель Распространенные и уродующие кожные поражения. Специфические инфекции, реактивация туберкулеза, лимфома. 62, 78–80 Этанерцепт Рекомбинантный растворимый гибридный Fc фрагмент иммуноглобулина и рецептор TNF, блокирует растворимый TNF- (слабо связывается с трансмембранным TNF-) 50 мг в неделю подкожно Похоже, менее эффективен, чем инфликсимаб и адалимумаб. Местные кожные реакции, головная боль, инфекции, реактивация туберкулеза, лимфома 81, 82 Адалимумаб Человеческое моноклональное антитело анти-TNF-, действие подобное, как у инфликсимаба 40 мг раз в две недели. Распространенные и уродующие кожные поражения. Головная боль, кожная сыпь, тошнота, реакции гиперчувствительности, обострение заболеваний ЦНС, реактивация туберкулеза. 83 Талидомид† Ингибитор TNF- 50–400 мг в день; оптимальная доза: 100 мг в день Рефракторные кожные поражения, особенно Lupus Pernio Тератогенность, нейропатия, нейтропения, седация. 76, 77 Тетрациклины† Вероятно, не противомикробное, а супрессия формирования гранулем посредством ингибирования проеинкиназы С, снижения количества Т-клеток в очаге посредством снижения активности IL-2, IL-12, p40, интерферон-индууцируемого белка-10 and modulation of IL-1, IL-6, and TNF- Миноциклин 200 мг в день; Тетрациклин 1 000 мг в день. Могут быть эффективны в некоторых случаях. Фототоксичность, тошнота, рвота, диарея, головокружения, реакции гиперчувствительности, нарушение цвета зубов (к детей младше 8 лет), набухание родничков (у младенцев). 67, 68 Изотретиноин Предположительно, иммуномодулятор 0.4–1.3 мг/кг/день Уродующие, распространенные узелки и бляшки. Может быть высоко эффективным при угреподобных поражениях. Тератогенность, триглицеридемия, хейлит, повышение печеночных маркеров, депрессии. 86 Пентоксифиллин Различной силы ингибитор IL-12 и слабый ингибитор TNF- 400 мг 3 раза в день Папулы, бляшки. Тошнота. 62

-----
* - антималярийный препарат выбора;
† - противопоказаны при беременности.

Литература

1. Hillerdal G, Nou E, Osterman K, et al. (1984) Sarcoidosis: epidemiology and prognosis; a 15-year European study. Am Rev Respir Dis 130:29–32.
2. Reich JM, Johnson RE (1996) Incidence of clinically identified sarcoidosis in a northwest United States population. Sarcoidosis Vasc Diffuse Lung Dis 13:173–177.
3. Rybicki BA, Major M, Popovich J, Jr, et al. (1997) Racial differences in sarcoidosis incidence: a 5-year study in a health maintenance organization. Am J Epidemiol 145:234–241.
4. Djuric B (1985) Sarcoidosis in Eastern Europe. Sarcoidosis 2:35–37.
5. Milman N, Selroos O (1990) Pulmonary sarcoidosis in Nordic countries 1950–1982: epidemiology and clinical picture. Sarcoidosis 7:50–57.
6. Gupta SK (1993) Sarcoidosis: the Indian scene. Indian J Clin Pract 3:19–27.
7. Bambery P, Behera D, Gupta AK, et al. (1987) Sarcoidosis in north India: the clinical profile of 40 patients. Sarcoidosis 4:155–158.
8. Benatar SR (1977) Sarcoidosis in South Africa. A comparative study in whites, blacks and coloureds. South Afr Med J 52:602–606.
9. Smith C, Feldman C, Reyneke J, et al. (1991) Sarcoidosis in Johannesburg: a comparative study of black and white patients. South Afr Med J 80:423–427.
10. Iannuzzi MC, Rybicki BA, Teirstein AS (2007) Sarcoidosis. N Engl J Med 357:2153–2165.
11. Hanno R, Needelman A, Eiferman RA, et al. (1981) Cutaneous sarcoidal granulomas and the development of systemic sarcoidosis. Arch Dermatol 117:203–207.
12. English JC, Patel PJ, Greer KE (2001) Sarcoidosis. J Am Acad Dermatol 44:725–743.
13. Samtsov AV (1992) Cutaneous sarcoidosis. Int J Dermatol 31:385–391.
14. Mana J, Marcoval J, Graells J, et al. (1997) Cutaneous involvement in sarcoidosis: relationship to systemic disease. Arch Dermatol 133:882–888.
15. Mangas C, Fernandez-Figueras MT, Fite E, et al. (2006) Clinical spectrum and histological analysis of 32 cases of specific cutaneous sarcoidosis. J Cutan Pathol 33:772–777.
16. Ball NJ, Kho GT, Martinka M (2004) The histologic spectrum of cutaneous sarcoidosis: a study of 28 cases. J Cutan Pathol 31:160–168.
17. Sams WM, Lynch PJ, eds (1996) Principles and practice of dermatology (Churchill Livingstone, New York, NY), pp 629–632.
18. Katta R (2002) Cutaneous sarcoidosis: a dermatologic masquerader. Am Fam Physician 65:1581–1584.
19. Lfgren S (1946) Erythema nodosum: study on etiology and pathogenesis in 185 adult cases. Acta Med Scand 124:1–197.
20. Okamoto H, Mizuno K, Imamura S (1994) Erythema nodosum-like eruption in sarcoidosis. Clin Exp Dermatol 19:507–510.
21. Lfgren S (1953) Primary pulmonary sarcoidosis: I. Early signs and symptoms. Acta Med Scand 145:424–431.
22. Neville E, Walker AN, James DG (1983) Prognostic factors predicting the outcome of sarcoidosis: an analysis of 818 patients. Q J Med 52:525–533.
23. James DG (1961) Erythema nodosum. BMJ 1:853–857.
24. Mahajan VK, Sharma NL, Sharma RC, et al. (2007) Cutaneous sarcoidosis: clinical profile of 23 Indian patients. Indian J Dermatol Venereol Leprol 73:16–21.
25. Fernandez-Faith E, McDonnell J (2007) Cutaneous sarcoidosis: differential diagnosis. Clin Dermatol 25:276–287.
26. Young RJ, Gilson RT, Yanase D, et al. (2001) Cutaneous sarcoidosis. Int J Dermatol 40:249–253.
27. Beacham BE, Schuldenfrei J, Julka SS (1984) Sarcoidosis presenting with erythema multiforme-like cutaneous lesions. Cutis 33:461–463.
28. Costello MJ (1949) Boeck's lichenoid sarcoid: iridocyclitis; ptosis. Arch Dermatol 60:450–452.
29. Truchot F, Skowron F, Grande S, et al. (2003) Photo-induced sarcoidosis. Ann Dermatol Venereol 130:40–42.
30. Jorizzo JL, Koufman JA, Thompson JN, et al. (1990) Sarcoidosis of the upper respiratory tract in patients with nasal rim lesions: a pilot study. J Am Acad Dermatol 22:439–443.
31. Spiteri MA, Matthey F, Gordon T, et al. (1985) Lupus pernio: a clinico-radiological study of thirty-five cases. Br J Dermatol 112:315–322.
32. Aubart FC, Ouayoun M, Brauner M, et al. (2006) Sinonasal involvement in sarcoidosis: a case control study of 20 patients. Medicine 85:365–371.
33. Albertini JG, Tyler W, Miller OF (1997) Ulcerative sarcoidosis: case report and review of the literature. Arch Dermatol 133:215–219.
34. Yoo SS, Mimouni D, Nikolskaia OV, et al. (2004) Clinicopathologic features of ulcerative-atrophic sarcoidosis. Int J Dermatol 43:108–112.
35. Piattelli A, Favia GF, Di Alberti L (1998) Oral ulceration as a presenting sign of unknown sarcoidosis mimicking a tumour: report of 2 cases. Oral Oncol 34:427–430.
36. Smith HR, Black MM (2000) Verrucous cutaneous sarcoidosis. Clin Exp Dermatol 25:96–99.
37. Alexis JB (1994) Sarcoidosis presenting as cutaneous hypopigmentation with repeatedly negative skin biopsies. Int J Dermatol 33:44–45.
38. Terunuma A, Watabe A, Kato T, et al. (2000) Coexistence of vitiligo and sarcoidosis in a patient with circulating autoantibodies. Int J Dermatol 39:551–552.
39. Cather JC, Cohen PR (1999) Ichthyosiform sarcoidosis. J Am Acad Dermatol 40:862–865.
40. Yoon CH, Lee CW (2003) Erythrodermic form of cutaneous sarcoidosis. Clin Exp Dermatol 28:575–576.
41. Wirth FA, Gould WM, Kauffman CL (1999) Erythroderma in a patient with arthralgias, uveitis, and dyspnea. Arch Dermatol 135:1411–1414.
42. Marcoval J, Mana J, Moreno A, et al. (2005) Subcutaneous sarcoidosis: clinicopathological study of 10 cases. Br J Dermatol 153:790–794.
43. Mayock RL, Bertrand P, Morrison CE, et al. (1963) Manifestations of sarcoidosis: analysis of 145 patients with a review of nine series selected from the literature. Am J Med 35:67–89.
44. Vainsencher D, Winkelmann RK (1984) Subcutaneous sarcoidosis. Arch Dermatol 120:1028–1031.
45. Rodriguez-Gomez M, Fernandez-Sueiro JL, Willisch A, et al. (2000) Multifocal dactylitis as the sole clinical expression of sarcoidosis. J Rheumatol 27:245–247.
46. Ahmed I, Harshad SR (2006) Subcutaneous sarcoidosis: is it a specific subset of cutaneous sarcoidosis frequently associated with systemic disease? J Am Acad Dermatol 55:918–919.
47. Antonovich DD, Callen JP (2005) Development of sarcoidosis in cosmetic tattoos. Arch Dermatol 141:869–872.
48. Chao SC, Yan JJ, Lee JY (2000) Cutaneous sarcoidosis among Taiwanese. J Formos Med Assoc 99:317–323.
49. Norton SA, Chesser RS, Fitzpatrick JE (1991) Scar sarcoidosis in pseudofolliculitis barbae. Milit Med 156:369–371.
50. Braverman IM (2003) in Fitzpatrick's dermatology in general medicine, Sarcoidosis, eds Feedberg IM, Eisen AZ, Wolff K, et al. (McGraw-Hill, New York, NY), 6th ed. pp 1777–1783.
51. Cho HR, Shah A, Hadi S (2004) Systemic sarcoidosis presenting with alopecia of the scalp. Int J Dermatol 43:520–522.
52. Katta R, Nelson B, Chen D, et al. (2000) Sarcoidosis of the scalp: a case series and review of the literature. J Am Acad Dermatol 42:590–592.
53. Cox NH, Gawkrodger DJ (1988) Nail dystrophy in chronic sarcoidosis. Br J Dermatol 118:697–701.
54. Newman LS, Rose CS, Maier LA (1997) Sarcoidosis. N Engl J Med 336:1224–1234.
55. Tchernev G (2006) Cutaneous sarcoidosis: the ‘great imitator’; etiopathogenesis, morphology, differential diagnosis, and clinical management. Am J Clin Dermatol 7:375–382.
56. Studdy PR, Lapworth R, Bird R (1983) Angiotensin-converting enzyme and its clinical significance: a review. J Clin Pathol 6:938–947.
57. Tomita H, Ina Y, Sugiura Y, et al. (1997) Polymorphism in the angiotensin-converting enzyme (ACE) gene and sarcoidosis. Am J Respir Crit Care Med 156:25–28.
58. Batres E, Klima M, Tschen J (1982) Transepithelial elimination in cutaneous sarcoidosis. J Cutan Pathol 9:50–54.
59. Kim YC, Triffet MK, Gibson LE (2000) Foreign bodies in sarcoidosis. Am J Dermatopathol 22:408–412.
60. Walsh NM, Hanly JG, Tremaine R, et al. (1993) Cutaneous sarcoidosis and foreign bodies. Am J Dermatopathol 15:203–207.
61. Marcoval J, Mana J, Moreno A, et al. (2001) Foreign bodies in granulomatous cutaneous lesions of patients with systemic sarcoidosis. Arch Dermatol 137:427–430.
62. Badgwell C, Rosen T (2007) Cutaneous sarcoidosis therapy updated. J Am Acad Dermatol 56:69–83. Volden G (1992) Successful treatment of chronic skin diseases with clobetasol propionate and hydrocolloid occlusive dressing. Acta Dermatol Venereol 72:69–71.
63. Khatri KA, Chotzen VA, Burrall BA (1995) Lupus pernio: successful treatment with a potent topical corticosteroid. Arch Dermatol 131:617–618.
64. Russo G, Millikan LE (1986) Cutaneous sarcoidosis: prognosis and treatment. Clin Dermatol 4:75–87.
65. Veien NK (1986) Cutaneous sarcoidosis: prognosis and treatment. Clin Dermatol 4:75–87.
66. Marshall TG, Marshall FE (2004) Sarcoidosis succumbs to antibiotics: implications for autoimmune disease. Autoimm Rev 3:295–300.
67. Bachelez H, Senet P, Cadranel J, et al. (2001) The use of tetracyclines for the treatment of sarcoidosis. Arch Dermatol 137:69–73.
68. Siltzbach LE, Teirstein AS (1964) Chloroquine therapy in 43 patients with intrathoracic and cutaneous sarcoidosis. Acta Med Scand Suppl 425:302–308.
69. Morse SI, Cohn ZA, Hirsch JG, et al. (1961) The treatment of sarcoidosis with chloroquine. Am J Med 30:779–784.
70. Jones E, Callen JP (1990) Hydroxychloroquine is effective therapy for control of cutaneous sarcoidal granulomas. J Am Acad Dermatol 23:487–489.
71. Lower EE, Baughman RP (1990) The use of low dose methotrexate in refractory sarcoidosis. Am J Med Sci 299:153–157.
72. Webster GF, Razsi LK, Sanchez M, et al. (1991) Weekly low-dose methotrexate therapy for cutaneous sarcoidosis. J Am Acad Dermatol 24:451–454.
73. Baughman RP, Lower EE (1999) A clinical approach to the use of methotrexate for sarcoidosis. Thorax 54:742–746.
74. Lower EE, Baughman RP (1995) Prolonged use of methotrexate for sarcoidosis. Arch Intern Med 155:846–851.
75. Nguyen YT, Dupuy A, Cordoliani F, et al. (2004) Treatment of cutaneous sarcoidosis with thalidomide. J Am Acad Dermatol 50:235–241.
76. Carlesimo M, Giustini S, Rossi A, et al. (1995) Treatment of cutaneous and pulmonary sarcoidosis with thalidomide. J Am Acad Dermatol 32:866–869.
77. Meyerle JH, Shorr A (2003) The use of infliximab in cutaneous sarcoidosis. J Drugs Dermatol 2:413–414.
78. Mallbris L, Ljungberg A, Hedblad MA, et al. (2003) Progressive cutaneous sarcoidosis responding to anti-tumor necrosis factor-alpha therapy. J Am Acad Dermatol 48:290–293.
79. Stagaki E, Mountford WK, Lackland DT, et al. (2009) The treatment of lupus pernio: the results of 116 treatment courses in 54 patients. Chest 135:468–476.
80. Khanna D, Liebling MR, Louie JS (2003) Etanercept ameliorates sarcoid arthritis and skin disease. J Rheumatol 30:1864–1867.
81. Tuchinda C, Wong HK (2006) Etanercept for chronic progressive cutaneous sarcoidosis. J Drugs Dermatol 5:538–540.
82. Callejas-Rubio JL, Ortego-Centeno N, Lopez-Perez L, et al. (2006) Treatment of therapy-resistant sarcoidosis with adalimumab. Clin Rheumatol 25:596–597.
83. Smith G, Brownell I, Sanchez M, et al. (2008) Advances in the genetics of sarcoidosis. Clin Genet 73:401–412.
84. Izbicki G, Chavko R, Banauch GI, et al. (2007) World Trade Center “sarcoid-like” granulomatous pulmonary disease in New York City Fire Department rescue workers. Chest 131:1414–1423.
85. Georgiou S, Monastirli A, Pasmatzi E, et al. (1998) Cutaneous sarcoidosis: complete remission after oral isotretinoin therapy. Acta Derm Venereol 78:457–459.

Статья-источник:
Saurabh Lodha, Miguel Sanchez, Stephen Prystowsky. Sarcoidosis of the Skin: A Review for the Pulmonologist. CHEST 2(136):583-596. August 2009

doi: 10.1378/chest.08-1527