ГЕНЕТИЧЕСКИЕ ФАКТОРЫ
Вероятность возникновения саркоидоза и тяжесть его течения связывают с такими генами, как: гены гистосовместимости HLA; гены ответственные за выработку ангиотензинпревращающего фермента (АПФ), фактора некроза опухоли альфа (ФНОальфа), гены рецепторов к витамину D и др. В Швейцарии и Ирландии была показана связь восприимчивости к саркоидозу с классом II гаплотипа HLADR3, DQ2 [15].
Польские ученые доказали значимость полиморфизма гена ФНОальфа. Аллель ФНОальфа<sub>2 </sub>предохраняла от тяжелого течения саркоидоза, а аллель ФНОбета<sub>1</sub> увеличивала риск развития саркоидоза [16].
АПФ - металлопептидаза с ключевой функцией в регуляции давления и объема крови. Повышение уровня АПФ в сыворотке крови является одним из маркеров активности саркоидоза. Ген АПФ1 в хромосоме 17 имеет полиморфизм включения и исключения (insertion/deletion, I/D) в интроне 16. Аллель D связан с повышенным содержанием АПФ сыворотки крови. Изучение I/D полиморфизма АПФ показало, что аллель D АПФ оказывает провоспалительное влияние [17].
В пользу наличия наследственных факторов саркоидоза свидетельствуют случаи семейного саркоидоза. Среди близких родственников больного саркоидозом риск заболевания заметно выше, чем в популяции в целом [18].
type: dkli00194
ПАТОГЕНЕЗ
Патогенез клеточных и тканевых реакций при саркоидозе опосредован, прежде всего, CD4<sup>+</sup>Tхелперами и мононуклеарными фагоцитами. Эти клетки накапливаются в пораженной ткани, где организуются и образуют неказеифицирующуюся гранулему. Наиболее ранним проявлением саркоидоза является мононуклеарная инфильтрация органамишени, предшествующая формированию гранулемы. Другие клетки воспаления (например, тучные клетки и фибробласты), так же как эпителиальные и эндотелиальные клетки, способствуют неспецифическому воспалительному ответу, приводящему к увеличению проницаемости ткани и миграции клеток. По неизвестной пока причине активированные макрофаги и лимфоциты скапливаются в том или ином органе и продуцируют повышенное количество интерлейкинов (ИЛ1, ИЛ2, ИЛ12) ФНОальфа. Последний считают ключевым цитокином, участвующим в формировании гранулемы при саркоидозе. Кроме того при нем доказана неконтролируемая выработка активированными альвеолярными макрофагами альфа1гидроксилазы (в норме она вырабатывается в почках) с высокой аффинностью к 1,25дигидроксикальциферолу, что приводит к эпизодам гиперкальциемии, которая может служить маркером активности процесса и иногда приводит к нефролитиазу. Опосредованную легочными альвеолярными макрофагами реакцию альфа1гидроксилирования стимулирует гамма-интерферон и угнетают ГКС. Развитие гранулематозной реакции связывают также с нарушениями механизмов апоптоза (запрограммированной гибели) иммунокомпетентных клеток. В то же время избыток ИЛ10 считают фактором, приводящим к спонтанной ремиссии альвеолита при саркоидозе. Интересно, что у больных саркоидозом бактерицидная активность БАЛ выше, чем у здоровых за счет лизоцима, альфадефензинов и антилейкопротеазы [19]. Прогрессирование гранулематозного воспаления и увеличение фиброза способствуют ухудшению прогноза заболевания. Факторы, приводящие гранулему к фиброзу, пока мало изучены, вероятно, это связано с локальным изменением продукции ИЛ4 и ИЛ5, увеличением экспрессии фактора роста, включая трансформирующий фактор роста бета, основной фактор роста фибробластов и инсулиноподобный фактор роста-1 [20].
type: dkli00284
КЛАССИФИКАЦИЯ И КОДЫ МКБ10
По течению саркоидоз делят на острый, подострый и хронический. В соответствии с внутригрудными рентгенологическими изменениями - на стадии [1].
Стадия 0. Нет изменений на рентгенограмме органов грудной клетки.
Стадия I. Внутригрудная лимфаденопатия. Паренхима легких не изменена.
Стадия II. Лимфаденопатия корней легких и средостения. Патологические изменения паренхимы легких.
Стадия III. Патология легочной паренхимы без лимфаденопатии.
Стадия IV. Необратимый фиброз легких.
Отдельно описывают экстраторакальные проявления саркоидоза (поражение глаз, кожи, костей и т.д.).
Согласно МКБ10, саркоидоз относят к III классу (D50D89. Болезни крови, кроветворных органов и отдельные нарушения, вовлекающие иммунный механизм).
D86 Саркоидоз
D86.0 Саркоидоз легких
D86.1 Саркоидоз лимфатических узлов
D86.2 Саркоидоз легких с саркоидозом лимфатических узлов
D86.3 Саркоидоз кожи
D86.8 Саркоидоз других уточненных и комбинированных локализаций
Иридоциклит при саркоидозе +(H22.1*)
Множественные параличи черепных нервов при саркоидозе +(G53.2*)
Саркоидная(ый):
артропатия +(M14.8*)
миокардит +(I41.8*)
миозит +(M63.3*)
D86.9 Саркоидоз неуточненный.
type: dkli00285
КЛИНИЧЕСКИЕ ПРОЯВЛЕНИЯ И ДИАГНОСТИКА
Клинические проявления саркоидоза варьируют от случайно выявленного по изменениям на рентгенограмме состояния до хронической прогрессирующей дисфункции органов, фатальных церебральных и кардиоваскулярных поражений. Саркоидоз является «диагнозом исключения», требующим гистологического подтверждения.
АНАМНЕЗ И ФИЗИКАЛЬНОЕ ОБСЛЕДОВАНИЕ
При сборе анамнеза следует установить наличие признаков артрита (с поражением голеностопных суставов, мелких суставов рук и ног), узловатой эритемы, снижение зрения, сроки прохождения последнего планового лучевого исследования грудной клетки. При осмотре выявляют узловатую эритему, саркоидоз кожи в виде пурпурных плотных бляшек. Проявление на лице «ознобленной волчанки» часто сочетается с поражением костей и хроническим прогрессирующим поражением легких.
При остром течении (чаще I - II стадии) характерен синдром Лефгрена (до 30%): лихорадка, двусторонняя внутригрудная лимфаденопатия, полиартралгия и узловатая эритема. Синдром Лефгрена в 80% случаев предполагает спонтанную ремиссию без терапии ГКС. Значительно реже встречается синдром Хеерфордта - Вальденстрема: лихорадка, увеличение околоушных лимфатических узлов, передний увеит и паралич лицевого нерва (паралич Белла - признак доброкачественного течения саркоидоза).
При хроническом течении (чаще II - IV лучевые стадии) проявления болезни вариабельны. Для саркоидоза характерны слабость, повышенная утомляемость (до 90%), непродуктивный кашель, дискомфорт и боль в грудной клетке, боль в суставах, снижение зрения, одышка смешанного или инспираторного характера, сердцебиение.
Физикальное обследование: легочные проявления скудные и нетипичные (жесткое дыхание, сухие хрипы), расширение перкуторно определяемых границ средостения; увеличение размеров печени, селезенки. Могут выявляться паралич лицевого нерва, периферические нейропатии. Поражение сердца проявляется аритмиями, возникающими без предшествующей патологии сердечнососудистой системы. Описаны случаи остановки сердца при саркоидозе, явившейся причиной внезапной смерти [21, 22].
ЛАБОРАТОРНЫЕ И ИНСТРУМЕНТАЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ
В клиническом анализе крови могут иметь место лейкопения, лимфопения, повышение СОЭ. Биохимические исследования крови выявляют гипергаммаглобулинемию, гиперкальцийурию, гиперкальциемию; определяется повышение концентрации АПФ в сыворотке крови и БАЛ. Соотношение лимфоцитов CD4<sup>+</sup>/CD8<sup>+</sup> в лаважной жидкости более чем 3,5 является признаком, характерным для саркоидоза, чувствительность которого составляет 53%, а специфичность - 94%. При выявлении и каждом обострении обязательно не менее 3 раз исследуют мокроту или БАЛ на микобактерии туберкулеза.
Проба Квейма-Зильцбаха представляет собой внутрикожное введение пастеризованной суспензии селезенки или лимфатического узла, пораженных саркоидозом. Биопсия папулы, образующейся в месте введения через 4 - 6 нед у больного саркоидозом, выявляет характерные гранулемы. Стандартный антиген Квейма отсутствует, что является одной из причин того, что проба не нашла широкого практического применения.
